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Au XIXème siècle, à Londres, après des années de poursuite, Abraham Van Helsing (Christopher Plummer) parvient enfin à capturer le comte Dracula (Gerard Butler). Il s'empresse d'enfermer le corps maudit dans les soubassements de l'abbaye de Carfax. Celui-ci y reposera durant plus d'un siècle.
En l'an 2000, l'abbaye de Carfax a laissé place à un important immeuble à bureaux, propriété de Matthew Van Helsing (Christopher Plummer), l'un des descendants d'Abraham. En dépit d'une mystérieuse maladie, il veille à la protection du précieux bien qui sommeille sous les fondations.
Il est secondé par Simon Sheppard (Jonny Lee Miller), collectionneur d'armes antiques et spécialiste dans la chasse aux vampires. Les problèmes surviennent lorsqu'un groupe de voleurs experts en haute technologie parvient à s'introduire dans la chambre forte et tente d'ouvrir une crypte extrêmement bien protégée, celle de Dracula. Ces derniers manquent leur coup et le redoutable comte saisit l'occasion pour s'évader.
Pendant ce temps, quelque part à la Nouvelle-Orléans, Mary Van Helsing (Justine Waddell) mène une vie paisible de commerçante avec sa meilleure amie Lucy (Colleen Ann Fitzpatrick), préférant ne pas se mêler des affaires de son père. L'arrivée de Simon dans sa boutique vient mettre un terme à cette tranquille existence.
Dracula rôderait dans les parages, et Simon se doit de le tuer avant que Marcus (Omar Epps) et son gang de cambrioleurs ne mettent la main dessus. Pour ce faire, il a besoin de l'aide de Mary.
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